При наличии безусловных признаков диагноз позднего врожденного сифилиса не представляет больших трудностей. Он может быть поставлен при наличии типичных изменений костной системы, нарушений со стороны нервной системы и органов зрения, при положительных серологических реакциях. Однако, особенно в последние годы, встречаются больные поздним врожденным скрытым сифилисом. Диагнозу этих больных основывается на данных анамнеза (болезнь матери), положительных результатах стандартных серологических реакций, РИБТ, РИФ.

Для отличия от приобретенного сифилиса должны быть приняты во внимание некоторые вероятные признаки позднего врожденного сифилиса (хориоретинит, зубные дистрофии, неправильные формы черепа и т. п.), а также данные анамнеза (форма и давность заболевания сифилисом матери ребенка, проявления врожденного сифилиса у других членов семьи). У некоторых больных диагноз облегчается при обнаружении остаточных явлений на коже и в полости рта после поражений кожи и слизистых оболочек. Важную роль в диагностике играют рентгенологические исследования длинных трубчатых костей. Что же касается таких дистрофий, как инфантильный мизинец, сросшиеся мочки ушей, отсутствие мечевидного отростка, гипертрихоз на лбу, высокое небо, косоглазие, глубокая трещина Милиана и др., то они не имеют существенного значения для диагностики позднего врожденного сифилиса, так как иногда наблюдаются у практически здоровых людей или при других заболеваниях (рахит, эндокринные расстройства, токсоплазмоз у родителей и др.).