При дифференциальной диагностике пятнистого сифилиса надо иметь в виду следующие болезни: краснуху, корь, брюшной и сыпной тифы, токсикодермию, розовый лишай, марморесценцию кожи, отрубевидный лишай, пятна от укусов площиц.
Высыпания при краснухе и кори. Отличаются от пятнистого сифилиса островоспалительным характером, локализуются часто на лице, тыле кистей и стоп, при обратном развитии обычно шелушатся. Сопровождаются повышением температуры и катаральными явлениями со стороны слизистых оболочек (ларингит, бронхит, трахеит, светобоязнь). Общее состояние больных тяжелое. У больных корью на слизистой оболочке щек возникают мелкоточечные белесоватые пятна (симптом Филатова—Коплика).
Высыпания при брюшном и сыпном тифах. Часто принимают петехиальный характер и при надавливании не исчезают. Заболевание, как правило, сопровождается высокой температурой, общим недомоганием, болями в пояснице, головными болями, плохим сном, исчезает аппетит и т. д. Отсутствуют первичный склероз, полиаденит и другие признаки вторичного сифилиса.
Пятнистые высыпания при токсикодермии. Имеют преимущественно островоспалительный характер, наклонность к периферическому росту (слиянию), часто сопровождаются зудом и шелушением. Высыпания при токсикодермии в отличие от сифилитической розеолы локализуются чаще всего в местах естественных складок кожи (подмышечные, локтевые, подколенные впадины) и разрешаются в среднем через 6—7 дней.