Твердый шанкр может локализоваться на любом участке кожного покрова и слизистых оболочек в зависимости от путей заражения. Еще Fournier писал, что ни одно место человеческого тела не застраховано от появления твердого шанкра. Ф. Н. Гринчар и С. П. Архангельский правильно указывали, что насколько разнообразными могут быть по своему расположению входные ворота для проникновения сифилитической инфекции, настолько же разнообразной может быть и локализация первичной сифиломы. При половом заражении шанкр преимущественно располагается на половых органах, у мужчин он обычно локализуется в венечной борозде, на внутренних и наружных листках препуциальной складки, на передней поверхности и на головке полового члена. По статистике Fournier, охватывающей 10 006 больных первичным сифилисом, чаще всего наблюдались шанкры половых органов — более 93%, на втором месте стоят шанкры полости рта (губы, язык, десны, щеки, миндалины и др.)—4,3%, затем шанкры в области анального отверстия, на лице и кистях — 0,5%, шанкры в области живота и молочных желез и т. д. Экстрагенитальные шанкры у женщин встречаются значительно чаще, чем у мужчин.

По наблюдениям Ю. И. Губаревой, локализация твердых шанкров у мужчин была следующая: препуциалшый мешок —у 62 больных, венечная борозда — у 41, передняя поверхность полового члена — у 27, головка его — у 18, наружное отверстие уретры — у 3, уретра — у 9, мошонка — у 4, лобок — у 3, паховая область — у 2 больных.

Реже первичная сифилома располагается н области мошонки, лобка, наружного отверстия уретры и в ладьевидной ямке. За последние годы чаще стали наблюдать локализацию твердого шанкра в анальной области.