У большинства больных вторичным свежим и рецидивным сифилисом стандартные серологические реакции бывают положительными при достаточно высоком титре реагинов. По данным А. Б. Вайнштейна и Л. С. Резниковой, при вторичном свежем сифилисе эти реакции бывают положительными у 100%, а при вторичном рецидивном —у 98% больных. Другие авторы приводят несколько меньший процент. Отсутствие иммунного «отклика» на развитие сифилитического процесса встречается при моносимптомном его проявлении или у лиц с общей астенизацией организма. В таких случаях большую помощь в диагностике оказывают специфические серологические реакции: РИФ и РИБТ. РИФ при вторичном сифилисе бывает положительной практически у 100% больных, в то время как РИБТ в обычной методике положительна у 85—92% больных вторичным свежим сифилисом и у 95—100% вторичным рецидивным. При использовании более чувствительной количественной методики РИБТ с увеличенными объемами испытуемой сыворотки крови количество положительных результатов достигает почти 100%.

В тех случаях, когда иммунный «отклик» отсутствует, что проявляется повторно отрицательными результатами стандартных и специфических серологических реакций, нахождение бледных трепонем в отделяемом из специфических элементов вторичного периода (папулы, широкие кондиломы) может служить достоверным лабораторным подтверждением диагноза сифилиса.